Peptidarzneimittel werden im Allgemeinen als Polymere definiert, die aus Amidbindungen mit weniger als 40 Aminosäureresten bestehen.Aufgrund der hohen Rezeptoraktivität und Selektivität von Peptidarzneimitteln mit geringem Nebenwirkungsrisiko besteht seitens der Pharmaindustrie großes Interesse an Peptiden.In dieser Zeit gab es auch viele Star-Medikamente, die sich hauptsächlich auf die Industrie für Stoffwechselkrankheiten konzentrierten, wie das GLP-1-Analogon Somalutid, das Magen-Inhibitor-Peptid (GIP), das Glucagon-ähnliche Peptid-1 (GLP-1) Tesiparatid und andere Dual-Medikamente -Rezeptoragonisten.Darüber hinaus mit dem Aufkommen von PDC- und RDC-Medikamenten.Derzeit umfassen die Herstellungsmethoden von Polypeptid-Arzneimitteln hauptsächlich die chemische Synthese und die biologische Fermentation.Biofermentation wird hauptsächlich zur Herstellung langer Peptide eingesetzt.Die Vorteile sind niedrige Produktionskosten, aber die Unfähigkeit, unnatürliche Aminosäuren in die Peptidsequenz einzuführen und verschiedene Dekorationen an der Peptidkette vorzunehmen.Daher ist auch seine Anwendung stark eingeschränkt.Zu den chemischen Synthesemethoden gehören die Festphasensynthese und die Flüssigphasensynthese.Die Festphasensynthese hat gegenüber der Flüssigphasensynthese einen wesentlichen Vorteil: Für die Reaktion kann ein Materialüberschuss verwendet werden, um eine vollständige Kopplung zu gewährleisten.Überschüssige Aminosäuren, Schrumpfmittel und Nebenprodukte können durch einfache Reinigungsvorgänge entfernt werden, wodurch komplexe Nachbearbeitungs- und Reinigungsvorgänge vermieden und die Arbeitseffizienz verbessert werden. Daher ist die Festphasensynthesemethode die am weitesten verbreitete Methode.„Zu den chemischen Syntheserohstoffen für die Synthese von Peptiden gehören Ausgangsstoffe, Reagenzien und Lösungsmittel.“Ihre Qualität, insbesondere die Qualität des Ausgangsmaterials, kann sich unterschiedlich auf die Qualität des API auswirken.Das Ausgangsmaterial bezieht sich hauptsächlich auf die garantierten Aminosäurederivate für Peptidketten-modifizierte Fettsäuren, Polyethylenglykol usw. Als wichtige Strukturfragmente werden sie als Materialien in der API-Struktur klassifiziert, die in direktem Zusammenhang mit der Qualität des API steht.Daher sollten wir uns auf die Kontrolle des Ausgangsmaterials konzentrieren.
I. Rationalisieren Sie die anfängliche Materialauswahl
ICHQ11 schlägt eindeutig vor, dass der Antragsteller normalerweise nicht über die Angemessenheit diskutieren muss, wenn ein auf dem Markt verkauftes chemisches Produkt als Ausgangsrohstoff verwendet wird.Auf dem Markt verkaufte chemische Produkte können im Allgemeinen nicht nur als Ausgangsstoffe für Arzneimittel verwendet werden, sondern können auch auf nicht-pharmazeutischen Märkten verkauft werden.Maßgeschneiderte und synthetisierte Verbindungen gehören nicht zu den auf dem Markt verkauften chemischen Produkten.Obwohl es keinen nichtmedizinischen Markt zum Schutz von Aminosäuren gibt, um die ICHQ11-Definition der auf dem Markt verkauften Chemikalien zu erfüllen, sind sie kompakt, chemisch unterschiedlich und strukturell klar, leicht zu isolieren und zu reinigen und können mit gängigen Analysemethoden identifiziert und getestet werden .Sie haben stabile chemische Eigenschaften und sind leicht zu lagern, zu transportieren und zu synthetisieren
Ii.Kontrolle der relevanten Stoffe im Ausgangsmaterial
Die oben genannten schützenden Aminosäuren werden als wichtiger Strukturbestandteil in die API-Struktur eingebaut, was in direktem Zusammenhang mit der Qualität des API steht.Daher sollten wir den Gehalt an Verunreinigungen im Ausgangsmaterial streng kontrollieren, die Umwandlung und Entfernung dieser Verunreinigungen im etablierten Prozess verstehen und schließlich die Beziehung zwischen ihnen und den Verunreinigungen im API klären.
Verständnis der Ausgangsmaterialien für Polypeptid-Arzneimittel
Drittens der Lösungsmittelrückstand im Ausgangsmaterial
Aufgrund der Spezifität der Festphasenerzeugung von Peptiden wird im Allgemeinen eine große Menge Lösungsmittel verwendet, um das Peptidharz nach Abschluss jedes Schritts der Aminosäurekopplung und Ablösung vom Schutz zu reinigen.Rohpeptide, die durch Cracken des Peptidharzes gewonnen werden, werden ebenfalls mittels HPLC hergestellt und gefriergetrocknet.Daher besteht nur ein geringes Risiko, dass die geringe Menge an Lösungsmittel, die an die schützenden Aminosäuren gebunden ist, an den endgültigen Wirkstoff abgegeben wird.Besonderes Augenmerk sollte jedoch auf Rückstände von Acetat-, Butylacetat- und Alkohollösungsmitteln gelegt werden, da diese Lösungsmittel bei der aktiven Kopplung von Aminosäuren Nebenwirkungen mit aktiven Aminosäuren oder Peptidketten verursachen können.Während der Aminosäurekopplung reagiert beispielsweise die restliche Essigsäure mit der freiliegenden Aminogruppe an der Peptidkette, was zum geschlossenen Ende der Peptidkette führt;Während der Aminosäureaktivität kann das restliche Alkohollösungsmittel mit der aktiven Carboxylgruppe reagieren, was zur Passivierung der aktiven Aminosäure führt, das Äquivalent der Aminosäure verringert und letztendlich zu einer unvollständigen Aminosäurekopplung und einem Mangel an Peptidverunreinigungen führt.Das Unternehmen kontrolliert Butylacetat, Alkohol, Methanol und Essigsäure in COA und nimmt als Beispiel eine Aminosäure von Zheng Yuan Biochemical.Der Standard für Butylacetat war ≤0,5 % Butylacetat, tatsächlich wurden 0,10 % festgestellt.Laut ICHQ3C wird Butylacetat für drei Arten von Lösungsmitteln als Standard auf 0,5 % oder weniger festgelegt, um den Anforderungen von ICHQ3C zu entsprechen. Angesichts der Tatsache, dass die Aminoacetylierung von Butylacetat jedoch zu Risiken führen kann, muss auch Butylacetat verwendet werden, um die Forschung zu standardisieren , um einen geeigneteren Standard festzulegen.
Zeitpunkt der Veröffentlichung: 29. August 2023