Peptidmedikamente werden im Allgemeinen als Polymere definiert, die aus Amidbindungen mit weniger als 40 Aminosäureresten bestehen. Aufgrund der hohen Rezeptoraktivität und der Selektivität von Peptidmedikamenten mit geringem Risiko für Nebenwirkungen hat ein starkes Interesse an Peptiden aus der pharmazeutischen Industrie. In dieser Zeit gab es auch viele Sternmedikamente, die hauptsächlich in der Industrie der Stoffwechselerkrankungen konzentriert waren, wie das analoge GLP-1-Analogon-Somalutid, das Magen-inhibitorische Peptid (GIP) glucagon-ähnliches Peptid-1 (GLP-1) -Tesiparatid und andere Doppelrezeptoragonisten. Darüber hinaus mit dem Aufstieg von PDC- und RDC -Medikamenten. Derzeit umfassen die Herstellungsmethoden der Polypeptidmedikamente hauptsächlich die chemische Synthese und die biologische Fermentation. Die Biofermentierung wird hauptsächlich zur Herstellung langer Peptide verwendet. Die Vorteile sind niedrige Produktionskosten, aber die Unfähigkeit, unnatürliche Aminosäuren in die Peptidsequenz einzuführen, und die Unfähigkeit, verschiedene Dekorationen an der Peptidkette durchzuführen. Daher ist seine Anwendung auch stark begrenzt. Die chemischen Synthesemethoden umfassen die feste Phasensynthese und die Synthese der Flüssigphasen. Die Festphasensynthese hat einen signifikanten Vorteil gegenüber der Flüssigphasensynthese: Für die Reaktion kann ein Materialüberschuss verwendet werden, um eine vollständige Kopplung zu gewährleisten. Überschüssige Aminosäuren, Schrumpfungsmittel und Nebenprodukte können durch einfache Reinigungsvorgänge entfernt werden, wodurch komplexe Nachbearbeitungs- und Reinigungsvorgänge vermieden werden und die Arbeitseffizienz verbessert werden. Daher wurde die Methode zur Festphasensynthese am weitesten verbreitet. „Rohstoffe für chemische Synthese für die Synthese von Peptiden umfassen Ausgangsmaterialien, Reagenzien und Lösungsmittel.“ Ihre Qualität, insbesondere die Qualität des anfänglichen Materials, kann unterschiedliche Auswirkungen auf die Qualität der API haben. Das Ausgangsmaterial bezieht sich hauptsächlich auf die garantierten Aminosäurerivate für peptidkettenmodifizierte Fettsäuren, Polyethylenglykol usw. Als wichtige strukturelle Fragmente werden sie als Materialien in der API -Struktur klassifiziert, die in direktem Zusammenhang mit der Qualität der API steht. Daher sollten wir uns auf die Kontrolle des Ausgangsmaterials konzentrieren.
I. Rationalisieren Sie die anfängliche Materialauswahl
ICHQ11 schlägt eindeutig vor, dass der Antragsteller normalerweise nicht seine Verständlichkeit diskutieren muss, wenn ein auf dem Markt verkauftes chemisches Produkt als anfänglicher Rohstoff verwendet wird. Auf dem Markt verkaufte chemische Produkte können im Allgemeinen nicht nur als Ausgangsmaterialien für Arzneimittel verwendet werden, sondern auch in nicht-pharmazeutischen Märkten verkauft werden. Customisierte und synthetisierte Verbindungen gehören nicht zu den auf dem Markt verkauften chemischen Produkten. Obwohl es keinen nichtmedizinischen Markt gibt, um Aminosäuren zu schützen, um die ICHLQ11-Definition von Chemikalien auf den Markt zu erfüllen, sind sie kompakt, chemisch unterschiedlich und strukturell klar, leicht zu isolieren und zu reinigen und können durch gemeinsame Analysemethoden identifiziert und getestet werden. Sie haben stabile chemische Eigenschaften und sind leicht zu speichern, zu transportieren und zu synthetisieren
Ii. Kontrolle der relevanten Substanzen im Ausgangsmaterial
Die oben genannten schützenden Aminosäuren werden als wichtiger struktureller Teil in die API -Struktur eingebaut, die in direktem Zusammenhang mit der Qualität der API steht. Daher sollten wir den Verunreinigungsgehalt im Anfangsmaterial strikt kontrollieren, die Transformation und Entfernung dieser Verunreinigungen im etablierten Prozess verstehen und schließlich die Beziehung zwischen ihnen und den Verunreinigungen in der API klären.
Verständnis von Polypeptid -Arzneimittel -Startmaterialien
Drittens der Lösungsmittelreste im Anfangsmaterial
Angesichts der Spezifität der festen Phasenerzeugung von Peptiden wird im Allgemeinen eine große Menge Lösungsmittel verwendet, um das Peptidharz zu reinigen, nachdem jeder Schritt der Aminosäure -Kopplung und -ablösung vom Schutz abgeschlossen ist. Rohpeptide, die durch das Knacken des Peptidharzes erhalten werden, werden ebenfalls von HPLC und gefriergetrocknet. Daher besteht ein geringer Risiko, dass die kleine Menge an Lösungsmitteln, die an die schützenden Aminosäuren gebunden sind, an die endgültige API geliefert wird. Besondere Aufmerksamkeit sollte jedoch auf Reste von Acetat, Butylacetat und Alkohollösungsmitteln geschenkt werden, da diese Lösungsmittel während der aktiven Kopplung von Aminosäuren Nebenwirkungen mit aktiven Aminosäuren oder Peptidketten verursachen können. Beispielsweise reagiert die Restsigsäure während der Aminosäurekopplung mit der exponierten Aminogruppe an der Peptidkette, was zum geschlossenen Ende der Peptidkette führt. Während der Aminosäureaktivität kann das verbleibende Alkohollösungsmittel mit der aktiven Carboxylgruppe reagieren, was zu einer Passivierung der aktiven Aminosäure führt, wodurch das Äquivalent der Aminosäure reduziert wird und letztendlich zu einer unvollständigen Aminosäure -Kopplung und mangelnden Peptidverunreinigungen führt. Das Unternehmen kontrolliert Butylacetat, Alkohol, Methanol und Essigsäure in COA und nimmt als Beispiel eine Aminosäure von Zheng Yuan Biochemical. Der Standard für Butylacetat betrug ≤ 0,5% Butylacetat, was tatsächlich mit 0,10% nachgewiesen wurde. Laut ICHQ3C stellen Butylacetat für drei Arten von Lösungsmitteln den Standard für 0,5% oder weniger in Einklang mit den Anforderungen von ICHQ3C ein. In Anbetracht der Butylacetat -Aminoacetylierung kann jedoch auch mit dem Risiko umgehen, um auch mit Butylacetat zu standardisieren, um einen angemesseneren Standards zu bestimmen.
Postzeit: 2025-07-02