Ziconotid Polyacetat, vermarktet als Prialt, ist ein 27-Aminosäure-Peptid-Peptid-Toxin, das aus dem südpazifischen Meeresschnecken-Conus-Magus synthetisiert wurde. Es ist die erste einer neuen Klasse von Neurotherapeutika, die zu Calcium-Kanalblockern vom Typ NCCB (NCCB) gehört. Es bindet selektiv an elektrosensitive Calciumkanäle vom Typ N-Typ in Dendriten und Axonterminals, wodurch anfängliche nozizeptive Reizafferzen hemmt. Es ist für Patienten mit schweren chronischen Schmerzen angezeigt, die eine intrathekale Behandlung benötigen und eine schlechte Toleranz oder eine schlechte Wirksamkeit gegenüber anderen analgetischen Methoden wie systemischen Analgetika oder intrathekalem Morphin aufweisen. "Intrathekales Ziconotid-Polyacetat ist wirksam zur Behandlung von postherpetischen Neuralgie, Phantom-Gliedmaßenschmerzen, hIV-bezogenen neuropathischen Schmerzen, Schmerzen in der Refraktär Krebs und postoperativer Schmerzen."
Ziconotid Polyacetat ist ein synthetisches ω-Mⅶa-Conotoxin, das ursprünglich als Polypeptidkomponente eines halluzinogenen Conotoxin berichtet wurde. Seine Aminosäuresequenz besteht aus 25 Aminosäuren: Cys-Lys-Glys-Gly-Ala-Lys-Cys-Ser-Arg-Leu-Met-Tyr-Asp-Cys-Thr-Gly-Ser-Cys-Arg-SCR-Glya-Cys-Amise. Die pharmakologische Aktivität dieses Polypeptids hängt von intakten Disulfidbindungen ab, und diese Verbindungen sind Schlüsseldeterminanten der molekularen Struktur. Die 3D -Struktur von Ziconotid Polyacetat wurde durch NMR erhalten. Die Disulfidbindungen C1-C16, C8-C20 und C15-C25 falten das Polypeptid in eine ω-Junction und zeigen die Eigenschaften der ω-Familie. Darüber hinaus ist in der Struktur ein 3-Strang-β-Fold vorhanden, was seine Stabilität weiter verbessert. Die Oberfläche von Ziconotid Polyacetat zeigt aufgrund der Wechselwirkung von Ladung und Aminosäurepolarität einen hohen Grad an Hydrophilie.
Die Struktur von Ziconotid -Polyacetat zeigt sein Potenzial als Arzneimittel: Erstens bietet die Länge der Aminosäuresequenz und ihre Faltung, um die aktive Struktur zu bilden, neue Möglichkeiten für künstliche Synthese und klinische Anwendung. Zweitens macht es die Hydrophilie des Moleküls leicht, eine hydratisierte Arzneimittelform zu bilden. Drittens kann die Stabilität von Ziconotid -Polyacetat durch Oxidationsmittel oder Reduktionsmittel wie Sauerstoff aufgrund der Disulfidbindung und des Methionins an Position 12 beeinflusst werden; Schließlich begrenzt seine relative Größe und Hydrophilie die Fähigkeit, Gewebe zu durchdringen, was bedeutet, dass Ziconotid -Polyacetat direkt in den zellulären Bereich der gezielten Therapie geliefert werden kann, um optimale Ergebnisse zu erzielen. Pharmakologische Wirkung
Intrathekales Ziconotid -Polyacetat ist bei einigen Schmerzmodellen von Nagetieren wirksam, wie entzündliche Schmerzen und chronische neuropathische Schmerzen. Darüber hinaus weisen diese Ergebnisse deutlich darauf hin, dass Ziconotid Polyacetat seinen analgetischen Effekt erzielt, indem er auf das N-VSCC-Ziel wirkt.
Der klinische Wirkmechanismus dieses Arzneimittels ist unbekannt. Tierstudien haben gezeigt, dass sie Calciumkanäle vom Typ n-Typ im oberflächlichen primären nozizeptiven afferenten Nerv im dorsalen Horn der Wirbelsäule blockieren kann, wodurch die Freisetzung von exzitatorischen Neurotransmitter aus den Terminals des primären Afferentennervs, um der Wahrnehmung von Verletzungen zu widerstehen, zu hemmen.
Die Struktur von Ziconotid -Polyacetat besteht aus drei Disulfidbindungen, die eine kompakte und starre Struktur bilden und vier asymmetrische Schleifen enthalten. Dies ermöglicht es, mit hoher Affinität und Selektivität an NCCs zu binden, wodurch der Zustrom von Calciumionen reversibel blockiert und die neuronale Erregbarkeit und die Freisetzung von Neurotransmitter hemmt. Tierstudien haben gezeigt, dass Ziconotid Polyacetat in reversibler und dosisabhängiger Weise Schmerzen in einem experimentellen Rattenmodell reduzieren kann. Darüber hinaus kann Ziconotid -Polyacetat spezifische Auswirkungen auf Schmerzrezeptoren haben. Bei direkter Anwendung auf den Ort der Nervenverletzung bei Ratten reduzierte Ziconotid Polyacetat die thermische Hyperalgesie und löste die Schmerzen mechanisch aus, hatte jedoch keinen Einfluss auf die normalen Rattennerven. Ziconotid -Polyacetat führte nicht zur Toleranz des analgetischen Effekts, wenn sie durch intrathekale Injektion an Ratten verabreicht wurden. Im Gegensatz zu Morphin induzierte die intrathekale Injektion von Ziconotid Polyacetat bei Ratten keine Atemdepression, wenn eine Antinozizeptivdosis verwendet wurde. "Nach der intrathekalen Verabreichung von Ziconotid -Polyacetat (1, 5, 7,5 oder 10 & mgr; g pro Stunde) bei 24 Patienten mit chronischen Schmerzen wurden keine Dosis - oder zeitbezogene Veränderungen der Atemwegsrate, des Pulses und des Blutdrucks beobachtet, und es wurden keine Veränderungen der körperlichen oder mentalen Bewertungen festgestellt." In -vitro -Studien zeigten, dass Ziconotid -Polyacetat die Freisetzung von Noradrenalin teilweise blockierte, ohne die Freisetzung von GABA und Glutamat zu beeinflussen, und blockierte keine Nikotin -Acetylcholin -Rezeptor -Ionen -Ionenkanäle in Neuronen.
Postzeit: 2025-07-16